MMF è un approccio promettente per bloccare lo stress ossidativo, la neuroinfiammazione, e la disfunzione mitocondriale come intervento terapeutico nella malattia di Parkinson
Un approccio promettente per i neuroterapeutici comporta l'attivazione della via di segnalazione Nrf2 [ fattore di trascrizione nucleare eritroide-2 ] / elemento di risposta antiossidante, che regola l'espressione dei geni antiossidanti, anti-infiammatori, e citoprotettivi.
Tecfidera, un putativo attivatore di Nrf2, è una formulazione orale del Dimetilfumarato ( DMF ) utilizzato per il trattamento della sclerosi multipla.
I ricercatori hanno confrontato gli effetti di DMF e del suo metabolita bioattivo Monometilfumarato ( MMF ) sulla segnalazione Nrf2 e sulla capacità di bloccare la malattia di Parkinson sperimentale indotta da MPTP ( 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina ).
DMF e MMF in vitro attivano il percorso Nrf2 mediante la S-alchilazione dell'inibitore di Nrf2 Keap1 e provocando l'uscita dal nucleo del repressore di Nrf2 Bach1.
L’attivazione di Nrf2 da parte di DMF ma non di MMF è risultata associata a deplezione di glutatione, diminuita vitalità cellulare, ed inibizione del consumo di ossigeno mitocondriale e della glicolisi in modo dose-dipendente, mentre MMF ha aumentato queste attività in vitro.
Tuttavia, sia DMF sia MMF upregolano la biogenesi mitocondriale in vitro in modo Nrf2-dipendente.
Nonostante le differenze in vitro, sia DMF sia MMF esercitano effetti neuroprotettivi simili e bloccano la neurotossicità MPTP nei topi wild-type, ma non nei topi null per Nrf2.
I dati hanno indicato che DMF e MMF mostrano effetti neuroprotettivi contro la neurotossicità da MPTP, ma MMF si differenzia per il fatto che non provoca deplezione del glutatione, inibendo le funzioni mitocondriali e glicolitiche.
Dato che il danno ossidativo, la neuroinfiammazione, e la disfunzione mitocondriale sono tutti implicati nella patogenesi della malattia di Parkinson, i risultati hanno fornito evidenze precliniche per lo sviluppo di MMF, anziché di DMF, come un nuovo terapeutico per la malattia di Parkinson.
Conclusione
Quasi due secoli dopo la prima descrizione di James Parkinson, la malattia di Parkinson rimane una malattia incurabile con trattamento sintomatico limitato.
Lo studio ha fornito evidenze precliniche che un farmaco, Dimetilfumarato, e il suo metabolita Monometilfumarato possono bloccare la neurodegenerazione dopaminergica del nigrostriato in un modello murino MPTP della malattia di Parkinson.
È stato chiarito il meccanismo attraverso il quale DMF e il suo metabolita attivo MMF attivano il fattore Nrf2 per upregolare i geni antiossidanti, i geni anti-infiammatori, i geni della biosintesi mitocondriale e i geni citoprotettivi con l’obiettivo di produrre neuroprotezione.
E’ emerso che MMF, anziché DMF, è un approccio promettente per bloccare lo stress ossidativo, la neuroinfiammazione, e la disfunzione mitocondriale come intervento terapeutico nella malattia di Parkinson, riducendo al minimo gli effetti collaterali. ( Xagena2016 )
Fonte: Journal of Neuroscience 2016
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